Nei giorni scorsi ha suscitato molto interesse uno studio appena pubblicato sulla rivista Nature. Lo studio parte dai dati di sopravvivenza media ed a tre anni raccolti da due coorti di  pazienti oncologici con tumore al polmone in fase avanzata (stage III/IV) e melanoma metastatico trattati al MD Anderson Cancer Center (MDACC) dal 2015 al 2022 con inibitori del checkpoint immunitario (ICI). 

Gli ICI sono farmaci messi a punto a partire dal 2014 e successivamente approvati per un numero sempre maggiore di tumori. Si tratta di anticorpi monoclonali in grado di legare in modo specifico la proteina PD-1 (Programmed  Death-1) localizzata sulla membrana dei nostri linfociti. Grazie al lavoro di James Allison e  Tasuku Honjo (Nobel per la medicina e fisiologia nel 2018) sappiamo che in molti tumori le cellule cancerose utilizzano una proteina chiamata PD-L1 in grado di legare in modo specifico PD-1 sui linfociti. Tramite l'interazione PD-L1/PD-1 il tumore riesce a neutralizzare la risposta immunitaria dell'organismo che lo ospita rendendolo tollerante alla sua presenza. Sono farmaci ormai utilizzati frequentemente, anche se purtroppo non sempre con l'efficacia sperata, a causa delle caratteristiche del tumore.

Dal 2021, con l'avvento della pandemia, un certo numero di quei pazienti ha anche ricevuto una o più dosi di vaccino a mRNA per Covid-19, come tutti noi. Questo ha consentito agli autori dell'articolo, che sono interessati all'interazione tra vaccini a mRNA e cancro perché stanno mettendo a punto un loro vaccino ad mRNA per glioblastoma, di analizzare i dati di sopravvivenza in uno studio retrospettivo e comparativo tra i pazienti che avevano avuto solo l'inibitore e quelli che avevano avuto anche il vaccino ad RNA.

Analizzando i dati si scopre che i pazienti che oltre all'inibitore di PD-1 hanno ricevuto anche il vaccino hanno avuto una sopravvivenza media maggiore (20,6 mesi vs 37,3 per chi aveva ricevuto il vaccino) e una sopravvivenza a tre anni maggiore (30,8% vs 55,7% per chi aveva ricevuto il vaccino).

I dati della corte di pazienti con melanoma metastatico sono confrontabili.

Dati forse non eclatanti per chi spera nei miracoli, ma per quei tumori, a quello stadio, sono sicuramente significativi. Molti farmaci approvati o attualmente in trial clinico non promettono molto di più.

A questo punto per evitare confusioni serve distinguere due fenomeni diversi. Un conto è l'attivazione del sistema immunitario indotta dalla somministrazione di RNA e nanoparticelle lipidiche (quindi un effetto generico), un altro conto è l'attivazione specifica del sistema immunitario contro le proteine del tumore ottenuta vaccinando il paziente con degli RNA che codificano per le proteine tumorali, come è stato fatto per la proteina Spike di SARS-CoV-2 in pandemia. 

Ricostruendo un modello sperimentale murino, gli autori sono riusciti a dimostrare che l'attivazione specifica dei linfociti contro il tumore è conseguente all'innesco della risposta innata provocata dal vaccino a RNA. In pratica in quei pazienti oncologici, nella sequenza di eventi vaccinazione → attivazione della risposta innata (dovuta alla reazione della cellula all'RNA ed alle nanoparticelle lipidiche) → produzione della proteina spike esogena → maturazione e selezione dei linfociti T e B attivati specifici per la proteina spike → immunità, si è inserita la presenza di altre proteine esogene, quelle del tumore, che ora vengono riconosciuti come antigeni e pertanto le cellule che li contengono (quelle del tumore) vengono attaccate dai linfociti. Il trattamento con ICI a questo punto sostiene la risposta antitumorale impedendo al tumore di neutralizzare il linfocito mediante la proteina PD-L1. A questa cooperazione tra vaccino ad RNA e ICI si deve la maggiore efficienza dell'immunoterapia nei pazienti vaccinati per Covid-19.

Se all'effetto generico immunostimolante di RNA e LNP si potesse aggiungere quello specifico dovuto alla produzione di proteine tumorali invece che della spike, l'effetto molto probabilmente sarebbe ancora migliore.

Ma in primo luogo, non tutti i tumori hanno abbastanza proteine mutate da poter essere utilizzate come neoantigeni tumorali. In questo caso l'effetto generico di RNA e LNP sul sistema immunitario è comunque meglio che niente.

In secondo luogo, sviluppare un vaccino specifico e personalizzato per il tumore di ogni paziente è una procedura lunga, complessa, costosa. Dovremmo/dovremo imparare a farne la nuova normalità, ma nel frattempo i vaccini ad mRNA per Covid già esistono, sono già approvati per l'uso e costano poco. Ovvio che i dati appena pubblicati facciano sperare di aver trovato un aiuto inatteso.

Ovviamente sarà il caso di fare studi appositi, su tumori diversi. 

Ma questo apre la porta ad una nuova questione, di cui già ci siamo interessati tempo fa su Valigia Blu per rispondere a chi sosteneva che i vaccini a mRNA per Covid-19 non dovessero essere considerati vaccini ma una terapia genica.

Posizione sostenuta in parte da esponenti del mondo novax ma anche da qualche esponente della comunità scientifica. Posizioni che generalmente rientravano nei tentativi di dimostrare la pericolosità e nocività di quei vaccini sulla scia di chi minacciava morte entro pochi anni, aborti, malformazioni fetali in gravidanza, cancri e turbocancri.

La differenza tra vaccino e terapia genica è sostanziale riguardo le modalità e i tempi dell'approvazione alla messa in commercio. I vaccini a mRNA (ma anche quelli ad adenovirus ricombinante come AstraZeneca, Janssen e Sputnik), in quanto considerati vaccini per contrastare un agente infettivo, una volta superato il trial clinico di fase 1, e poi 2 e 3, hanno dovuto solo dimostrare la loro efficacia nel prevenire malattia e morte dovuti all'infezione (non la capacità di prevenirla, mai presa in considerazione, meglio ricordarlo). 

Se fossero stati considerati terapia genica avrebbero dovuto soddisfare un lungo elenco di parametri pensati per prodotti per terapia genica "tradizionali", molti dei quali però non compatibili con le definizioni di FDA e EMA in cui questi nuovi prodotti non si riconoscono.

È evidente che ormai bisogna aggiornare il concetto di vaccino sia nelle definizioni degli enti regolatori sia nella nostra concezione, e anche quello di "prodotti per terapia genica".

Chi è interessato all'argomento può farsi un'idea più chiara e trovare informazioni più dettagliate in quest’articolo.

Ma intanto tutta quella discussione sembra improvvisamente essere stata messa da parte da questo dato inatteso, in cui un vaccino si riscopre attivatore della risposta immunitaria in funzione antitumorale ancora una volta sovvertendo i nostri schemi. Non funziona come un vaccino, non rientra nella categoria di "prodotto per terapia genica" perché non conta la sequenza delle molecole di RNA, conta solo la loro struttura e composizione chimica.

A conferma che la ricerca sta andando più in fretta della nostra capacità di inquadrarla in schemi rigidi che ormai non valgono più.